La fin de l'empire Aztèque est davantage due à un virus qu'à la force de l'armée espagnole. En juillet 1520, les troupes de Cortes étaient décimées et à bout de force, mais au même moment, une épidémie de variole se propagea chez les Aztèques, tuant plus de 5 millions de personnes en un an seulement

Les troupes aztèques étaient grandement affaiblies et démoralisées, car la variole ne semblait que faiblement affecter les Espagnols (qui étaient pour la plupart immunisés). Ceci donna l'avantage à l'armée espagnole.